Zaklada Zora planira u Hrvatsku dovesti inovativno liječenje raka

»Tim novcem liječenje bi moglo započeti u roku od desetak mjeseci«, kaže nam prof. dr. Mladen Merćep, suosnivač i upravitelj Zaklade i djelatnik Odjela za biotehnologiju Sveučilišta u Rijeci.

Dosad su prikupili tek nešto više od 8.000 eura, ali nisu obeshrabreni tako malim iznosom. I Slovenija je, kaže prof. Merćep, od 2015. godine do danas prošla trnovit put, a na kraju je uspjela pokrenuti vlastitu proizvodnju staničnih pripravaka, kojima se danas godišnje tamo liječi 20-ak pacijenata.

– I Hrvatska bi, zbog prostornih ograničenja, u početku mogla staničnom imunoterapijom liječiti do 25 pacijenata godišnje, smatra prof. dr. Igor Aurer, pročelnik Zavoda za hematologiju KBC-a Zagreb.

Inovativna terapija bi se primijenila kod bolesti za koje se zna da CAR-T stanice djeluju, a nisu obuhvaćene indikacijom koju je prihvatio HZZO. To su uglavnom bolesnici s određenim vrstama limfoma koji više ne odgovaraju na uobičajeno liječenje, te eventualno pacijenti s multiplim mijelomom.

Dva su snažna argumenta koja govore u prilog ovoj ideji: prvi je značajno pojeftinjenje terapije koja danas ovisi o stranim tvrtkama, a drugi bitno veća dostupnost takvog liječenja za pacijenta.

CAR-T stanice proizvodile bi se u tzv. čistim sobama Klinike za traumatologiju KBC-a Sestara milosrdnica u Draškovićevoj ulici u Zagrebu, a predviđena dva milijuna eura uložilo bi se u uređenje prostora, nabavu uređaja, reagensa, pribora, u edukaciju djelatnika, administrativne troškove potrebne da se dobiju odobrenja.

Hrvatska bi se tako priključila ne tako širokom krugu zemalja koje su započele vlastitu proizvodnju ovih stanica, a hrvatska medicina pozicionirala bi se među vodeće u svijetu.

Osim proizvodnje CAR-T stanica, našim bi se znanstvenicima otvorila mogućnost različitih pristupa liječenju onkoloških bolesti, pa i provedbe vlastitih kliničkih ispitivanja. To bi trebalo dovesti do poboljšanja ishoda liječenja te smanjiti troškove liječenja pacijenata.

– Vlastita proizvodnja CAR-T stanica ispituje se u većem broju centara u svijetu, najviše u Kini, zbog blažeg zakonskog okvira i manje dostupnosti suvremenih skupih lijekova.

U Europskoj uniji ovakav se program provodi u desetak centara. Najdalje je u tome došla Barcelona, čiji pripravak je dobio registraciju u Španjolskoj, navodi prof. Aurer.

Eksperimentalna faza

– CAR-T stanicama je do sada u svijetu liječeno nekoliko tisuća bolesnika, a tridesetak u Hrvatskoj. Za najčešću indikaciju u Europskoj uniji, B-velikostanični limfom rezistentan na najmanje dvije linije liječenja, uspije se izliječiti oko trećine bolesnika, zaključuje.

CAR-T stanicama koje hrvatski liječnici namjeravaju proizvoditi liječeno je svega nekoliko stotina oboljelih jer se radi o eksperimentalnom pristupu. Rezultati, objašnjava Aurer, ovise o bolesti koja se liječi.

Stanična imunoterapija istražuje se već desetljećima. Tek odnedavna smo, kaže prof. Aurer, uspjeli stvoriti CAR-T stanice koje su učinkovite i prihvatljive toksičnosti, i to samo za određene vrste limfoma, multipli mijelom i akutnu limfoblastičnu leukemiju.

– Daljnji napredak u istraživanjima bi mogao dovesti do toga da se ova metoda uspješno primijeni i kod drugih vrsta hematoloških i solidnih tumora, čime bi se pomoglo onkološkim bolesnicima koji slabo ili kratkotrajno odgovaraju na uobičajene metode liječenja.

Što se drugih vrsta stanične imunoterapije tiče, koje Zaklada planira financirati, one su još u posve eksperimentalnoj fazi, ali će, ako se istraživanja pokažu uspješnima, također moći pomoći velikom broju bolesnika s rakom, prvenstveno onima sa solidnim tumorima, odnosno karcinomima, ističe.

Početak proizvodnje u tzv. čistom prostoru Laboratorija za tkivno inženjerstvo u Klinici za traumatologiju u Draškovićevoj posve bi zadovoljio idejne začetnike projekta, iako se radi o maloj sobici od 30-ak četvornih metara.

– Tu bismo mogli početi, a kad pokrenemo projekt, trebali bismo ići na izgradnju prostora gdje se može povećati broj pripravaka, kaže prof. Merćep.

U Sloveniji su, navodi, napravili jednostavnu stvar: spajanjem pet građevinskih kontejnera, te njihovim oblaganjem i uz odgovarajuće instalacije dobili su odgovarajući prostor za proizvodnju staničnih pripravaka.

– S obzirom na to da je trošak jednog komercijalnog pripravka koji se danas koristi u liječenju CAR-T stanicama 400.000 eura, u principu bismo mi s pet do 10 takvih pripravaka riješili pitanje troška prostora za proizvodnju, i tehnologiju, opremu, svega što nam treba.

A naši proizvodi imali bi dramatično nižu cijenu, najmanje 80 posto nižu u odnosu na današnju koju plaćamo, računa Merćep. Inicijalno, najveći trošak bila bi oprema, jer jedan uređaj za uzgoj CAR-T stanica stoji približno 200.000 eura.

Hrvatskoj bi u startu trebala najmanje dva. Računica koja ide u prilog uvođenju vlastite proizvodnje krajnje je jednostavna: cijena je pripravka koji se danas plaća inozemnim tvrtkama između 400.000 i 480.000 eura, ovisno o vektoru koji se koristi.

Realne nade

Za pacijente bi skraćivanje postupka pripreme CAR-T staničnih pripravaka imalo nemjerljivu dobrobit. Oboljeli se, naime, od trenutka uzimanja stanica do njihovog povratka u organizam, zbog oslabljenog imuniteta, izlažu infekcijama koje za njih mogu biti vrlo opasne.

Za taj postupak danas, uz usluge inozemnih tvrtki koje obrađuju CAR-T stanice, treba najmanje pet do šest tjedana. U modelu domaće proizvodnje to bi trajalo najdulje dva tjedna, a određenim promjenama u protokolu moglo bi se smanjiti na samo šest do sedam dana.

Ono što plijeni pažnju naših znanstvenika uspješnost je stanične imunoterapije. Dok terapija CAR-T stanicama bilježi relativno visok relaps, odnosno povratak bolesti, oni planiraju kombinacijom više metoda stanične imunoterapije postići bolje ishode liječenja.

– Dva su razloga najčešća za relaps bolesti: jedan je da se javljaju varijante leukemijskih stanica koje su izgubile biljeg na koji su CAR-T stanice specifične, a drugi da je preživljavanje CAR-T limfocita kod nekih bolesnika smanjeno ili se pak koriste T limfociti, koji više ne mogu obavljati svoju funkciju.

S druge strane, postoje površinski biljezi kojima se može prepoznavati iscrpljene limfocite, tako da bi pravilnim odabirom čak i kod tih pacijenata morali dobiti puno bolji ishod, smatra prof. Merćep.

Od ukupno šest indikacija za primjenu CAR-T terapije u svijetu kod nas HZZO pokriva samo dvije. Prebacivanje proizvodnje tih stanica u Hrvatsku značilo bi i širi krug pacijenata koji će takvu terapiju primiti. A plan je pomoći i drugim zemljama koje iskažu interes.

Prof. Merćep i njegov tim u Zakladi Zora sve rade na volonterskoj osnovi. Želja im je otvoriti novu stranicu u liječenju raka krvi, a vrlo je izgledno, kažu, da će se ovom metodom uskoro liječiti i solidni tumori.

– U planu nam je razvoj onkolitičkih virusa. Prošle godine u ljeto u Japanu je odobren onkolitički virus za liječenje glioblastoma.

Nažalost, za liječenje glioblastoma postoji vrlo malo dobrih terapijskih opcija, te je povijesno preživljavanje samo 15 posto nakon godine dana. Oni su virus unosili u tumor u mozgu jednom mjesečno tijekom šest mjeseci te pratili učinak ovog liječenja na preživljavanje nakon 12 mjeseci.

Od 13 liječenih pacijenata 11 je bilo živo nakon 12 mjeseci. To je dosad nezabilježen uspjeh u liječenju glioblastoma, ističe Merćep. U Hrvatskoj godišnje od tog tumora oboli oko 400 osoba.

Postoje naznake da metode stanične imunoterapije imaju učinak i u metastatskom karcinomu prostate, kao i raku dojke. Uz proizvodni pogon koji bi stvorili u Hrvatskoj, naši bi znanstvenici za godinu do dvije mogli napraviti vektor za liječenje određenog tumora, a onda mogu krenuti s kliničkim ispitivanjem.

Uz neveliko ulaganje može se postići sjajan rezultat i otvoriti nove perspektive, ističu.

– U SAD-u je objavljen slučaj žene u dobi od 49 godina koja je imala karcinom dojke otporan na sve metode liječenja. Izolirali su tumor-infiltrirajuće limfocite iz potkožne tumorske lezije, sekvencionirali tumor i normalno tkivo dojke te bioinformatičkim alatima odredili koji od mutiranih proteina može aktivirati limfocite u organizmu.

Ovim potencijalnim tumorskim antigenima stimulirali su tumor-infiltrirajuće limfocite te odabrali one koji reagiraju na vlastiti tumor. Staničnom imunoterapijom postigli su dugogodišnje odsustvo bilo kojeg znaka tumora u ove pacijentice, navodi prof. Merćep jedan od primjera uspješne imunoterapije.

– U svijetu je u ovom trenutku prijavljeno 3.800 kliničkih pokusa za različite oblike CAR-T stanica, tumor-infiltrirajućih limfocita, onkolitičkih virusa i tumorskih cjepiva.

Puno je prilike za istraživanje i nade za pacijente, i to realne nade. Jer ako bilo koji klinički pokus nešto pokaže, a nama je »igralište« spremno, možemo to vrlo brzo primijeniti u liječenju naših pacijenata.

Otvara se mogućnost kombiniranja različitih oblika liječenja te niste ograničeni samo na komercijalno dostupne oblike liječenja, ilustrira Merćep.

Nije nemoguće

Kada će zatvoriti financijsku konstrukciju, u ovom času u Zakladi Zora ne znaju, s obzirom na to da su prikupljena sredstva još uvijek mala.

– Budući da projekt podržavaju hrvatska društva za liječenje solidnih i hematoloških tumora u djece i odraslih, kliničke ustanove iz zemlje i inozemstva, te brojne udruge pacijenata, očekujemo da će nas uskoro i formalno poduprijeti Ministarstvo zdravstva s obzirom na to da istovremeno značajno smanjujemo trošak liječenja pacijenata i bitno poboljšavamo ishode liječenja, te omogućujemo istraživanje i razvoj novih inovativnih oblika liječenja.

Bilo bi idealno da nam resorno ministarstvo bude partner, ne samo u ovoj inicijalnoj fazi već i kasnije te da dobrom suradnjom osiguramo brzu dostupnost ovih oblika liječenja, ističe Merćep.

– Ljudi teško mogu shvatiti o čemu se tu radi dok se ne nađu u problemu. Ohrabruju nas činjenice da je u Sloveniji prikupljeno oko 2 milijuna eura za pokretanje proizvodnje CAR-T staničnih pripravaka te činjenica da smo i u Hrvatskoj više puta prikupili sličan ili veći iznos za liječenje pojedinih pacijenata.

Nema razloga da zajedništvom vrlo brzo ne omogućimo liječenje ovim naprednim oblicima liječenja svima kojima je ono indicirano i nužno.

Uspostavili smo suradnju sa Zavodom za hematologiju Sveučilišnog kliničkog centra u Ljubljani, a planiramo da ćemo po uvođenju ovih oblika liječenja u Hrvatsku i Sloveniju svoje znanje dijeliti sa svakim tko za to pokaže interes, i to na neprofitnoj bazi.

Bez vlastite proizvodnje CAR-T stanica ostat ćemo samo potrošači. Broj zemalja u kojima se ova terapija trenutno proizvodi nije velik, ali za desetak godina to će biti »must have«. U principu riječ je o investiciji koja je minimalna, a trenutno donosi velike benefite, kaže Merćep.

Hoće li i hrvatska zdravstvena administracija imati razumijevanja za takav model domaće stanične imunoterapije, a donatori prepoznati vrijednost ovakvog rijetko viđenog projekta, pokazat će se u idućim mjesecima.

Liječenje s tri lijeka

Znanstveni dvojac planira uvesti novu generaciju vektora čije će ispitivanje započeti u SAD-u.

– Riječ je o vektoru koji je specifičan za tri biljega, a šansa da tumor istovremeno izgubi tri biljega je vrlo mala. Imamo primjer liječenja bilo koje bolesti s tri lijeka istovremeno.

Uzmimo virus HIV-a, koji izrazito mutira. Kad imate kombinaciju tri lijeka, smrtonosnu bolest pretvorite u kroničnu bolest. Isto je s tuberkulozom, malarijom, kad dajete tri lijeka, nema prostora za razvoj mutacija, objašnjava.

Na temelju toga očekuju da će se postotak relapsa bolesti bitno smanjiti. Idealno bi, kažu, bilo da taj postotak bude ispod 10 posto, jer bi u tom slučaju potpuno izlječenje s postojećih 30 posto skočilo na 80 posto i više.

Autor čak 31 patenta

Profesor Merćep u svojoj bogatoj hrvatskoj i inozemnoj karijeri radio je na Mediteranskom institutu za istraživanje života (MedILS), Dječjoj bolnici Srebrnjak te prestižnim institutima u SAD-u, Švicarskoj i Njemačkoj, ali i u istraživačkim centrima Plive te GlaxoSmithKlinea.

Objavljivao je u prestižnim znanstvenim časopisima (Science, Nature, J. Exp. Med., itd.) koji su citirani više od 2.100 puta, autor je čak 31 patenta te je odlikovan Redom Danice hrvatske s likom Nikole Tesle za osobite zasluge u izumiteljstvu.

Višestruko nagrađivani znanstvenik

Prof. dr. Igor Aurer višestruko je nagrađivani znanstvenik, a osnovno polje istraživanja su mu limfomi. Među ostalim dobitnik je godišnje nagrade zaklade KroHem za uspješno uvođenje CAR-T stanične terapije 2020. godine.

Pod njegovim vodstvom se od 2020. godine na Zavodu za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb provodi liječenje CAR-T stanicama mlađih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom i odraslih s difuznim B limfomom velikih stanica.

Želite li pomoći?

Svaka pomoć je dobrodošla, a donirati se može uplatom na žiroračun Zaklade Zora IBAN (PBZ) HR46 2340 0091 1111 7426 8, svrha uplate: donacija.

Za uplate iz inozemstva SWIFT (BIC): PBZGHR2X. Račun je otvoren u Privrednoj banci Zagreb d.d., Radnička cesta 50, 10 000 Zagreb, Hrvatska.

Više informacija se može potražiti na www.zakladazora.hr.